Февраль 2006: Войска США вовлечены в конфликт между Восточным Тимором и поддерживаемыми правительством индонезийскими партизанами. Чтобы обезопасить себя от возможных покушений, военный лидер партизан Сухади Садано, разбросал по всему миру переносчиков оспы, которые должны быть выпущены на свободу в случае его смерти. Перед Сэмом Фишером ставится новая задача: защитить американские войска в различных точках земного шара, положить конец "перестраховочной политики" Сухади и обезглавить партизанскую группировку.